EFE | Comer es básico para los seres vivos, tanto que durante millones de años, la evolución ha generado sofisticados mecanismos moleculares para regular esta función. Un grupo de investigadores del CNIO ha descubierto un ‘interruptor’ que regula la capacidad del organismo para adaptarse a la falta de comida, una pieza más de este desconocido proceso.
Se trata de la proteína RagA, que forma parte de una vía molecular, mTOR, identificada ya hace décadas como fundamental en la regulación de la actividad metabólica.
Los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto que si RagA está permanentemente activada, las células del organismo no se dan cuenta de que no tienen comida y siguen quemando energía como si tuvieran mucha a su disposición.
Los detalles del estudio, dirigido por Alejo Efeyan, se publican en Nature Communications.
«El organismo está adaptado a periodos cíclicos de ayuno, para los cuales nuestras células están tuneadas evolutivamente. Nosotros hemos descubierto que la activación de RagA es clave en esa adaptación», explica el investigador.
Aunque la importancia de la ruta molecular de RagA es equiparable a otras también esenciales para la nutrición, como la de la insulina, RagA se identificó hace relativamente poco y todavía no se conoce bien cómo controla el metabolismo.
Comprender su funcionamiento puede llevar, a medio o largo plazo, a nuevas estrategias para combatir la obesidad o enfermedades asociadas a ella, desde el hígado graso al cáncer.
«Esta ruta molecular es evolutivamente muy antigua, más aún que la de la insulina; está presente incluso en levaduras. A pesar de ello se conoce de manera muy fragmentaria e incompleta cómo afecta a nuestra fisiología normal y cómo se desregula, cómo actúa de manera anómala en la obesidad y patologías asociadas», explica el investigador.
En los animales sanos RagA puede detectar la falta de nutrientes; cuando lo hace se apaga, y el metabolismo entra entonces en ‘modo ahorro’: el gasto energético se ajusta y el organismo se vuelve más ahorrativo, a la vez que moviliza recursos que previamente, en condiciones de abundancia, han sido almacenados.
Cuando RagA permanece encendido, los ratones «siguen gastando energía y no ajustan nunca su metabolismo a las fluctuaciones normales de ingesta/ayuno. Las células del ratón creen siempre que acaban de comer, no saben ahorrar», apunta Celia de la Calle, primera autora del trabajo.
En estudios previos en embriones de ratón, estos investigadores del CNIO obligaron al interruptor de RagA a permanecer siempre encendido. Los animales fueron incapaces de adaptarse a la falta de nutrientes y al nacer y dejar de ser alimentados por la placenta, fallecieron, lo que demostró la importancia vital de este sistema.
En este trabajo, los investigadores han impedido el apagado de RagA solo en parte, y han logrado que los ratones lleguen a adultos aunque con alteraciones en el metabolismo de la glucosa, de aminoácidos y de las grasas, y en otros procesos clave.
Los ratones, además, vivieron unos nueve meses, mucho menos de lo habitual, y los autores creen que quizás por eso no les ha dado tiempo a observar signos de envejecimiento acelerado.
Los investigadores del CNIO también generaron ratones adultos en los que el mecanismo de RagA estaba bloqueado solo en el hígado, un órgano clave en la gestión de los recursos energéticos del organismo, y observaron que una parte importante de los efectos ocurren en este órgano.
La identificación de RagA como interruptor que bloquea el ‘modo ahorro’ del metabolismo es el comienzo de nuevas líneas de investigación.
Hasta ahora los investigadores han estudiado lo que ocurre cuando el interruptor RagA está permanentemente activado ¿pero qué pasaría si el interruptor estuviera permanentemente apagado?, «en esa dirección queremos investigar ahora», avanza Efeyan.
Para este investigador, es prematuro pero «si podemos manipular esta ruta farmacológicamente, inhibiéndola parcialmente, podríamos en teoría tener los beneficios metabólicos del ayuno sin las dificultades asociadas a la limitación de la ingesta».
