Las mutaciones en el reino animal arrojan nueva luz sobre el envejecimiento

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El primer estudio que compara la acumulación de mutaciones en muchas especies animales ha arrojado nueva luz sobre cuestiones que llevan décadas planteándose sobre el papel de estos cambios genéticos en el envejecimiento y el cáncer. Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, en Reino Unido, han descubierto que, a pesar de la enorme variación en la duración de la vida y el tamaño, las distintas especies animales terminan su vida natural con un número similar de cambios genéticos.

El estudio, publicado en la revista ‘Nature’, analizó los genomas de 16 especies de mamíferos, desde ratones hasta jirafas. Los autores confirmaron que cuanto más larga es la vida de una especie, más lento es el ritmo al que se producen las mutaciones, lo que respalda la antigua teoría de que las mutaciones somáticas desempeñan un papel en el envejecimiento.

Los cambios genéticos, conocidos como mutaciones somáticas, se producen en todas las células a lo largo de la vida de un organismo. Se trata de un proceso natural, en el que las células adquieren entre 20 y 50 mutaciones al año en los seres humanos. La mayoría de estas mutaciones son inofensivas, pero algunas de ellas pueden poner a una célula en el camino del cáncer o perjudicar su funcionamiento normal.

Desde la década de 1950, algunos científicos han especulado con la posibilidad de que estas mutaciones desempeñen un papel en el envejecimiento, pero la dificultad de observar las mutaciones somáticas ha dificultado el estudio de esta posibilidad. En los últimos años, los avances tecnológicos han permitido por fin observar los cambios genéticos en los tejidos normales, lo que hace albergar esperanzas de responder a esta pregunta1.

Otra cuestión que viene de lejos es la llamada paradoja de Peto. Dado que los cánceres se desarrollan a partir de células individuales, las especies con cuerpos más grandes (y, por tanto, con más células) deberían tener, en teoría, un riesgo mucho mayor de padecer cáncer. Sin embargo, la incidencia del cáncer en los animales es independiente del tamaño del cuerpo.

Se cree que las especies animales con cuerpos grandes han desarrollado mecanismos superiores para prevenir el cáncer pero todavía no se ha comprobado si uno de esos mecanismos es la reducción de la acumulación de cambios genéticos en sus tejidos.

En este estudio, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger se propusieron poner a prueba estas teorías utilizando nuevos métodos para medir las mutaciones somáticas en 16 especies de mamíferos, que abarcan una amplia gama de vidas y masas corporales. Entre ellas se encontraban especies como el ser humano, el ratón, el león, la jirafa, el tigre y la rata topo desnuda, de larga vida y muy resistente al cáncer, con muestras proporcionadas por varias organizaciones, entre ellas la Sociedad Zoológica de Londres.

Se generaron secuencias del genoma completo de 208 criptas intestinales3 tomadas de 48 individuos, para medir las tasas de mutación en células madre intestinales individuales.

El análisis de los patrones de mutaciones (o firmas mutacionales) proporcionó información sobre los procesos en curso. Los investigadores descubrieron que las mutaciones somáticas se acumulaban de forma lineal a lo largo del tiempo y que eran causadas por mecanismos similares en todas las especies, incluida la humana, a pesar de sus dietas e historias vitales muy diferentes.

Los investigadores descubrieron que la tasa de mutaciones somáticas disminuía a medida que aumentaba la esperanza de vida de cada especie, lo que demuestra el posible papel de las mutaciones somáticas en el envejecimiento.

El doctor Alex Cagan, primer autor del estudio del Instituto Wellcome Sanger, reconoce que «encontrar un patrón similar de cambios genéticos en animales tan diferentes entre sí como un ratón y un tigre fue sorprendente, pero el aspecto más emocionante del estudio ha sido descubrir que la duración de la vida es inversamente proporcional a la tasa de mutaciones somáticas».

Esto sugiere que las mutaciones somáticas pueden desempeñar un papel en el envejecimiento, aunque pueden existir explicaciones alternativas –explica–. En los próximos años, será fascinante ampliar estos estudios a especies aún más diversas, como los insectos o las plantas».

Sin embargo, la búsqueda de una respuesta a la paradoja de Peto continúa. Tras tener en cuenta la duración de la vida, los autores no encontraron ninguna asociación significativa entre la tasa de mutación somática y la masa corporal, lo que indica que deben intervenir otros factores en la capacidad de los animales más grandes para reducir su riesgo de cáncer en relación con su tamaño.

El doctor Adrián Báez-Ortega, primer autor del estudio del Instituto Wellcome Sanger, señala que «el hecho de que las diferencias en la tasa de mutación somática parezcan explicarse por las diferencias en la duración de la vida, más que por el tamaño corporal, sugiere que, aunque el ajuste de la tasa de mutación parece una forma elegante de controlar la incidencia del cáncer en las distintas especies, la evolución no ha elegido realmente este camino».

«Es muy posible que cada vez que una especie evolucione a un tamaño mayor que el de sus antepasados -como en las jirafas, los elefantes y las ballenas- la evolución encuentre una solución diferente a este problema –añade–. Tendremos que estudiar estas especies con más detalle para averiguarlo».

Por su parte, el doctor Adrián Báez-Ortega, primer autor del estudio del Instituto Wellcome Sanger, subraya que «el hecho de que las diferencias en la tasa de mutación somática parezcan explicarse por las diferencias en la duración de la vida, más que por el tamaño corporal, sugiere que, aunque el ajuste de la tasa de mutación suena como una forma elegante de controlar la incidencia del cáncer en todas las especies, la evolución no ha elegido realmente este camino».

Según apunta, «es muy posible que cada vez que una especie evolucione a un tamaño mayor que el de sus antepasados -como en las jirafas, los elefantes y las ballenas- la evolución encuentre una solución diferente a este problema. Tendremos que estudiar estas especies con más detalle para averiguarlo».

A pesar de las enormes diferencias de vida y masa corporal entre las 16 especies estudiadas, la cantidad de mutaciones somáticas adquiridas a lo largo de la vida de cada animal era relativamente similar. Por término medio, una jirafa es 40.000 veces más grande que un ratón, y un humano vive 30 veces más, pero la diferencia en el número de mutaciones somáticas por célula al final de la vida entre las tres especies sólo variaba en un factor de tres aproximadamente.

Finalmente, el doctor Simon Spiro, patólogo veterinario de la fauna salvaje de la Sociedad Zoológica de Londres), afirman que «los cambios genéticos identificados en este estudio sugieren que las enfermedades de la vejez serán similares en una amplia gama de mamíferos, tanto si la vejez comienza a los siete meses como a los 70 años, y nos ayudarán a mantener a estos animales felices y sanos en sus últimos años».

Entender las causas exactas del envejecimiento sigue siendo una cuestión sin resolver y un área de investigación activa. Es probable que el envejecimiento se deba a la acumulación de múltiples tipos de daños en nuestras células y tejidos a lo largo de la vida, como las mutaciones somáticas, la agregación de proteínas y los cambios epigenéticos, entre otros. La comparación de las tasas de estos procesos entre especies con periodos de vida muy diferentes puede arrojar luz sobre su papel en el envejecimiento.

El doctor Iñigo Martincorena, autor principal del estudio, señala que «con los recientes avances en las tecnologías de secuenciación del ADN por fin podemos investigar el papel de las mutaciones somáticas en el envejecimiento y en múltiples enfermedades».